TP 3 - Fibromap

Computational detektion der Einzellzellidentität und der Interaktion von Zellen während Fibrose Progression

Die Einzelzelisolierung kann mit der RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) oder der offenen Chromatin-Sequenzierung (ATAC-Seq) gekoppelt werden, um den transkriptionellen und regulatorischen Zustand von mehreren tausend Zellen entweder bei Homöostase oder Krankheit zu messen. Das Projekt hat als erstes Ziel die Entwicklung von statistischen maschinellen Lernmethoden zur Quantifizierung von zeitlichen Veränderungen in Zellen während des Krankheitsverlaufs: normale, präfibrotische und fibrotische Zustände. Das Problem des Vergleichs von Veränderungen in der Zellpopulation zwischen zwei oder mehr biologischen Bedingungen aus Einzelzell-Sequenzierungsdaten ist bisher kaum untersucht worden. Die vorgeschlagenen Methoden werden die folgenden Fragen beantworten: 1) Welche Zelltypen sind während des Krankheitsverlaufs vorhanden? 2) Gibt es Veränderungen in der Population bestimmter Zelltypen? 3) Ändern bestimmte Zelltypen während der Progression transkriptionelle und epigenetische Programme? 4) Welche biologischen und regulatorischen Wege liegen hinter diesen Veränderungen? Diese sind für die Untersuchung von mikroumgebungsbedingten Krankheiten wie bei der Fibrose relevant, da einige Zellen nur in fibrotischen Zuständen, d.h. Myelofibroblasten, vorhanden sind; und einige Zelltypen wie Megakaryozyten oder Monozyten werden voraussichtlich ihren transkriptionellen/epigenetischen Zustand bei der Fibrose aufgrund bösartiger Transformationen ändern. Als zweites Ziel wird dieses Teilprojekt die Expression von Rezeptor-Liganden und die zelluläre Kolokalisation nutzen, um Veränderungen im zellulären Übersprechen während der Fibroseprogression zu analysieren. Wir werden Multiskalenmodelle für die Analyse des zellulären Interaktionen verwenden, indem wir Rezeptor-Ligand-Informationen aus scRNA-Seq (molekulare Ebene) und Kolokalisierung von Zellen aus der Bildgebung (zelluläre Ebene) integrieren. Auf diese Weise können wir Paare von Zelltypen mit veränderten Wechselwirkungen während der Fibrose erkennen. Darüber hinaus liefern Rezeptor-Liganden-Paare molekulare Hinweise auf die zugrunde liegenden Signaltransduktionswege. Dies sind potenzielle Ziele therapeutischer Maßnahmen.