TP 1 - LeukoSyStem

Multi-omics von leukämischen Stammzellen auf Einzelzellebene zur Identifizierung von Pathogenese- und Therapieresistenzmechanismen bei Akuter Myeloischer Leukämie

Akute Myeloische Leukämien (AML) entwickeln sich durch aufeinanderfolgende genetische Läsionen in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs). So tragen präleukämische HSCs (pHSCs) bereits häufig AML-typische Mutationen (z.B. DNMT3A oder TET2), behalten jedoch ihre Fähigkeit zur Differenzierung in gesunde Blutzellen. Der Erwerb zusätzlicher Mutationen in diesen Zellen führt schließlich zu einer AML mit Chemotherapie-resistenten Leukämiestammzellen (LSCs) an der Spitze einer zellulären Hierarchie. Die gezielte Eliminierung von LSCs stellt daher ein vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar, um das Langzeitüberleben von Patienten mit AML zu verbessern.  Eine große Herausforderung hierbei ist jedoch, dass sich LSCs, präleukämische HSCs, gesunde HSCs, und Leukämiezellen ohne Stammzelleigenschaften (sogenannte Blasten) meist nur schwer mittels konventioneller Methoden unterscheiden lassen.
Nur durch kombinierte Genom- und Transkriptomanalysen einzelner Zellen lassen sich gesunde Blutstammzellen, prä-leukämische Zellen sowie Leukämiezellen mit und ohne Stammzelleigenschaften eindeutig unterscheiden. Gemeinsam mit Dr. Lars Velten (CRG Barcelona, Spanien) werden wir solche Einzelzell-Multi-Omics Datensätze generieren und dazu nutzen, systematisch LSC-spezifische Marker, biologische Prozesse und potentielle therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Darüber hinaus rückt der zelluläre Metabolismus von HSCs, pHSCs, LSCs, und Blasten und dessen Bedeutung für Therapieerfolg und Resistenzentwicklung zunehmend in den Fokus.
Ziel von TP1 ist es daher, mittels neuartiger Methoden von Einzelzell-Genomik, Einzelzell-Transkriptomik, Einzelzell-Metabolismus und Einzelzell-Resistenztestung Oberflächenmarker, Gene und metabolische Eigenschaften mit Spezifität für LSCs zu identifizieren und experimentell zu charakterisieren. Die mögliche Verwendung von so identifizierten therapeutischen Angriffspunkten und prognostischen Biomarkern soll funktionell und in größeren Patientenkohorten validiert werden.