TP 3 - Try-IBD

Quantitative Flussanalyse des Tryptophanstoffwechsels zur Aufklärung metabolischer Zusammenhänge in der Darmschleimhaut

Im Verlauf der vergangenen Jahre ist der zelluläre Stoffwechsel von Immunzellen in den Fokus vieler wissenschaftlicher Arbeiten gerückt. Vergleichbar mit den Stoffwechselanpassungen in Krebszellen, wurde beobachtet, dass Immunzellen ihre Stoffwechselraten in Abhängigkeit des Aktivierungsstatus anpassen um somit den ansteigenden Bedarf an Biomasse und Energie zu decken. Es konnte gezeigt werden, dass ein gezieltes Eingreifen in metabolische Schlüsselstellen zu einer veränderten oder ausbleibenden Aktivierung des Immunsystems führen kann, wodurch die Ausbildung von Krankheitssymptomen verhindert werden kann. Der klinische Einsatz von Medikamente, die direkt auf den Stoffwechsel bestimmter Zellen abzielen, belegt zudem eindrucksvoll, dass therapeutische Fenster existieren, um die proliferative Kapazität einer Zelle auf der Stoffwechselebene zu inhibieren. Nach wie vor führen jedoch die teilweise sehr starken Nebenwirkungen zu Problemen in der klinischen Anwendung. Aus diesem Grund versucht man spezifischere Schlüsselstellen im Zelltyp-spezifischen Stoffwechsel zu identifizieren, ein Konzept, das insbesondere im Bereich der personalisierten Medizin intensiv getestet wird.
Eine Absenkung der Plasmakonzentration der Aminosäure Tryptophan wurde als eine robuste Veränderung in CED Patienten beobachtet und stellt somit eine direkte Verbindung zum Metabolismus her. Da Tryptophan zu den essentiellen Aminosäuren gehört, kann die Erniedrigung im Plasma von CED Patienten nicht auf eine verminderte Syntheserate zurückgeführt werden, sondern deutet entweder auf eine verminderte Resorption oder erhöhte Stoffwechselrate hin. Erhöhte IDO1 Expression, ein Schlüsselenzym im Tryptophan Stoffwechsel, dient als Biomarker bei CED. Ein direkter biochemischer Nachweis dieser Korrelationen sowie ein tieferes Verständnis bezüglich beteiligter Gewebe und Zelltypen fehlt jedoch bis zum heutigen Zeitpunkt.
Daher ist das Ziel dieses Teilprojekts (i) Auf zellulärer Ebene zu verstehen, wie die relative Beteiligung der drei möglichen Tryptophan Stoffwechselwege am zellulären Gesamtumsatz von Tryptophan ist und ob bestimmte Intermediate eine wichtige Rolle während der Immunaktivierung spielen; (ii) Auf systemischer Ebene zu verstehen, welches die vorherrschenden Zelltypen sind, die zu einer Erniedrigung des Tryptophanspiegels im Plasma von CED Patienten führen.
Während der letzten Jahrzehnte hat sich die 13C-abhängige metabolische Flussanalyse zu einer wichtigen Methode entwickelt, um sowohl die Rate als auch die Direktionalität eines bestimmten Metabolit in einem komplexen biologischen System zu bestimmen. In diesem Projekt, werden wir diese Technologie einsetzen, um den Tryptophan Stoffwechsel im Kontext von CED in vitro und in vivo zu studieren.