TP 1

TIL Dynamik in einem Mausmodell für malignes Melanom

Der schwarze Hautkrebs, das maligne Wachstum von Pigmentzellen in der Haut, ist eine häufige Art von Hautkrebs mit einer schlechten Prognose. Neben den noch wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten Chemotherapie und Strahlentherapie hat sich vor kurzem auch die Immuntherapie als eine vielversprechende Strategie entwickelt, diese aggressive Krankheit zu bekämpfen. Trotz intensiver Bemühungen fehlt aber noch ein tieferes Verständnis für das Zusammenspiel von antigenspezifischen T-Zellen und dem Tumormikromilieu. Darüber hinaus besteht großer Bedarf an einem besseren Verständnis, wie eine Modulierung des Immunsystems (z.B. durch Impfung, Zugabe von immuno-modulatorischen Antikörpern) die T-Zell-Infiltration in dem Tumor und die Dynamik der Immunantwort beeinflusst. In diesem Zusammenhang würde die Krebsimmuntherapie von einem Satz Biomarkern profitieren, die als Surrogat-Endpunkte für die Gestaltung der effektivsten Therapieansätze genutzt werden können und die erklären, warum bestimmten Patienten auf eine Behandlung ansprechen und andere nicht.
Dieses Teilprojekt nutzt das B16-OVA Melanom-Tumor Modell, welches das nachverfolgbare Neo-Antigen Ovalbumin (OVA) exprimiert, und konzentriert sich auf die Identifizierung und Validierung von Biomarkern, die im Zusammenhang mit der Dynamik der anti-tumoralen T-Zell-Antwort stehen. Wir wollen zunächst ein kinetisches Tumormodell etablieren, um Biomarker im Zusammenhang mit der T-Zell-Frequenz, -Phänotyp und –Lokalisation zu identifizieren, die mit der "spontanen" Wechselwirkung zwischen Tumor und tumorreaktiven T-Zellen assoziiert sind und als Grundlage für die mathematische Modellierung der anti-tumor T-Zell-Antwort dienen (AP1). Dieser Ansatz wird dann erweitert um die Dynamik der T-Zell-Antwort in Kombination mit immunstimulierenden Antikörpern und/oder Impfstoffen zu untersuchen (AP2). In AP3 wird eine bereits bestehende humane TZR- Repertoire Charakterisierungsplattform so optimiert, dass die Maus-T-Zell-Repertoires von AP1, AP2 und der der anderen Teilprojekte untersucht werden. Mit dieser Technologie werden die TZR-Arten in Tumoren und anderen Kompartimenten miteinander vergleichend analysiert, um ein präklinisches Proof of Concept für eine Identifizierung von Biomarkern zu erreichen, die in Zusammenhang mit spontanen Tumor-T-Zell-Wechselwirkungen und verschiedenen Immunotherapeutischen Interventionen (AP4) stehen.

Keywords: Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Immuntherapie, T-Zell Rezeptor Repertoire, next-generation Sequenzierung, Pankreaskrebs, Melanom, Imfpung, immunstimulatorische Antikörper