TP3

Submodell zur Erfassung der Dynamik des Eisenstatus bei CKD-Patienten

Während des Fortschreitens der CKD verändert sich der Patientenstatus schrittweise, was sich auf die Hämodynamik des Patienten auswirkt. Diese Veränderungen sind von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Um diese komplexen und hochdynamischen Zusammenhänge anzugehen, liegt der Fokus in TP1 auf der Entwicklung des Mechanismus-basierten Multiskalenmodells NephrESA, das die Auswirkungen patientenspezifischer Unterschiede bei der renalen Anämie analysiert. Um die Hämodynamik bei CKD-Patienten zu erfassen, werden wir das zuvor entwickelte Mechanismus-basierte Multiskalenmodell der chemotherapeutisch bedingten Anämie bei Lungenkrebs rekalibrieren, das die Interaktion von Epo mit seinem Rezeptor in den Vorläufern der roten Blutkörperchen quantitativ beschreibt.
Die Hauptziele sind:
1.    Anpassung des Mechanismus-basierten Multiskalenmodells zur Erfassung der Hämodynamik bei CKD
2.    Entwicklung dynamischer Signalwegsmodelle zur Erfassung von Eisenstatus, Entzündung und Thrombozytenaktivierung
3.    Identifizierung eines Minimalmodells, das ausreicht, um die Dynamik des Hämoglobins bei CKD zu erfassen
Arbeitsplan: Prof. Dr. Jens Timmer adaptiert das zuvor etablierte Mechanismus-basierte Multiskalenmodell an die Anämiedynamik bei CKD-Patienten unter Verwendung von Daten (Hb-Werte, Ferritinspiegel, Transferrinsättigung, ESA-Dosierung) aus klinischen Studien, in denen verschiedene ESAs und ESA-Dosen an CKD-Patienten getestet wurdeen (n=400). Die intensive Betreuung der Patienten in den klinischen Studien sorgt für eine hohe Dichte und geringere Variabilität der Daten und ermöglicht so eine genaue Kalibrierung der Modellparameter. Um das Modell zu erweitern und das NephrESAbasic-Modell zu generieren, formatiert Klingmüller die klinischen Daten so, dass sie für die Modellierung anwendbar sind, einschließlich klinischer Kofaktoren wie Patientengewicht, CRP-Werte und Transferrinsättigung. Biomarker für die Eisenverfügbarkeit (Ferritin, Eisengehalt und Transferrinsättigung) und CRP-Werte werden als zusätzliche Inputs in das Modell aufgenommen und es wird getestet, ob es dem Modell dadurch möglich ist, die Hämoglobin-Profile bei allen Patienten der klinischen Studien zu erfassen. Die aus dem klinischen Alltag verfügbaren Daten unterscheiden sich in Quantität und Qualität erheblich. Geringere Häufigkeit der Datenerhebung und fehlende Werte stellen eine Herausforderung für die Modellierung dar und erfordern experimentelles Design sowie Unsicherheitsanalysen. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Tobias Huber und dem assoziierten Partner Dikow werden Prof. Dr. Ursula Klingmüller pseudonymisierte Daten von 50 CKD-Patienten zur Verfügung gestellt. Die Daten werden von Prof. Dr. Jens Timmer für die weitere Kalibrierung des NephrESAbasic-Modells verwendet. Diese Analyse der CKD-Patientendaten durch das NephrESAbasic-Modell wird dazu beitragen, fehlende Aspekte zu identifizieren. Prof. Dr. Jens Timmer nutzt die zusammen mit Prof. Dr. Martina Muckenthaler in TP3 (NephrESAiron-Modell), mit Prof. Dr. Ursula Klingmüller in TP2 (NephrESAinflam-Modell) und Prof. Dr. Albert Sickmann in TP4 (NephrESAthrombo-Modell) generierten Submodelle, um die Dynamik des Eisenstatus, der Entzündung und der Thrombozytenaktivierung in das Mechanismus-basierte Multiskalenmodell zur endgültigen Kalibrierung zu integrieren. Das integrierte Modell (NephrESA) wird basierend auf den Patientendaten kalibriert, um die Hämodynamik bei CKD-Patienten vollständig zu erfassen. Prof. Dr. Jens Timmer nutzt die etablierte Modellierungspipeline, um über die Struktur der Modelle zu entscheiden, z.B. Regression versus dynamische Modelle oder parametrische versus nicht-parametrische Modelle. Durch statistische Tests leitet Prof. Dr. Jens Timmer die Anwesenheit oder Abwesenheit – und im ersten Fall die Art – von Wechselwirkungen zwischen den Submodellen und zwischen den Submodellen und dem Kernmodell ab, z.B. die Auswirkungen von entzündlichen Zytokinen auf den Umsatz des EpoR und die Proliferation und Differenzierung von erythroiden Progenitorzellen als Maß für die Hämoglobinproduktion. Die Kapazität des NephrESAbasic-Modells und des um die Submodelle NephreESAiron, NephrESAinflam und NephrESAthromb erweiterten Modells und deren Wechselwirkungen zur Erfassung der Hämoglobinprofile werden verglichen. Ziel ist es, eine minimale Struktur des NephrESA-Modells zu etablieren, die ausreicht, um die Hämodynamik bei CKD-Patienten zu erfassen.