Detektivarbeit im Genom –
Diagnose auch für Seltene Erkrankungen ermöglichen

Seltene Erkrankungen sind gar nicht so selten, sie betreffen etwa 8 Prozent der Weltbevölkerung, also immerhin gut 600 Millionen Menschen. Genaue ­Diagnosen Seltener Erkrankungen sind wichtig, um deren Mechanismen zu verstehen und Therapieansätze entwickeln zu können. Obgleich der ursächliche Defekt oft in der DNA liegt, ist dieser nicht immer zu finden. Professor Dr. Julien ­Gagneur (TU München), Dr. Tobias Haack (Universitätsklinikum Tübingen) und Dr. Fabiana Perocchi (Helmholtz Zentrum München) entwickeln in ihrem Juniorverbund neue Strategien, um durch Integration von Omics-Daten und bioinformatische Analysen versteckte Gendefekte aufzuspüren – und haben damit bereits Patienten zu genetischer Diagnose und Therapie verholfen.

So wurde bei einem 5 Jahre alten Mädchen mit schweren Entwicklungsstörungen ein Enzymdefekt in der Pyrimidinsynthese diagnostiziert - also eine Störung in der Herstellung von DNA-Bausteinen, die in jeder Zelle benötigt werden. Dieser Defekt konnte durch ein Nahrungsergänzungsmittel kompensiert und die Symptome deutlich gelindert werden.

Bei manchen Patienten reicht es allerdings nicht aus, Genabschnitte zu untersuchen, die auch in ein Protein übersetzt werden. Denn lediglich ein Bruchteil der DNA besteht aus Genen, wie z.B. denen zur Pyrimidinsynthese - der sogenannte codierende Bereich. Der große Rest dazwischen ist weniger gut charakterisiert und enthält regulatorische Bereiche. Diese regulatorischen Abschnitte bestimmen unter welchen Bedingungen welche Gene aktiv sind. Dort kommen ebenfalls häufig genetische Abweichungen vor, die aber meist nicht krankheitsrelevant sind. Aufgrund der Vielzahl solcher Veränderungen auch bei gesunden Personen, ist es eine Herausforderung, genau die genetische Änderung zu identifizieren, welche über regulatorische Mechanismen die Krankheit verursacht. Die Wissenschaftler haben hierfür einen Umweg gewählt: Die messenger RNA (mRNA) - als Zwischenstufe auf dem Weg von der DNA zum Protein - kann Auskünfte darüber geben, welche Gene aktiv und funktionstüchtig sind. Partner des Junioverbunds haben auch im Rahmen von Kooperationsprojekten komplexe bioinformatische Analysen zur Untersuchung des Transkriptoms (Gesamtheit der mRNA) durchgeführt und konnten von Änderungen in der mRNA auf die genetische Ursache der Erkrankung in den regulatorischen Bereichen schließen. Dieser Ansatz hat das Potential, in bis zu 15 Prozent der bislang genetisch unklaren Erkrankungen zur Aufklärung der Krankheitsursache beizutragen und stellt damit künftig eine wichtige Ergänzung DNA-basierter Untersuchungen wie der Exom- und Genomsequenzierung dar, die an manchen Standorten bereits in der ­Routinediagnostik eingesetzt werden.

Spotlight aus dem Juniorverbund mitOmics - Identifizierung molekularer Ursachen mitochondrialer Erkrankungen durch personalisierte 'Omics'-Ansätze, aus der Broschüre "Systemmedizin - Von Big Data zur personalisierten Medizin".