Mit Stammzellen die Genetik der Schizophrenie erforschen

Schizophrenie ist eine Erkrankung des zentralen Nervensystems und durch Halluzinationen oder auch kognitive Beeinträchtigungen charakterisiert. Die Krankheit wird durch das komplexe Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Einflüsse bestimmt und ist hochgradig erblich. Obwohl in großen Studien tausende genetischer Assoziationen identifiziert wurden, ist das Wissen um den molekularen Ursprung und über die molekularen Mechanismen des Fortschreitens dieser Erkrankungen nach wie vor sehr begrenzt. Die Hintergründe dieser Erkrankung zu ermitteln, ist Forschungsschwerpunkt einer e:Med Nachwuchsgruppe unter Leitung von Dr. Michael Ziller (Max-Planck Institut für Psychiatrie, München).

Schwierig ist, dass über 85 Prozent der mit Schizophrenie assoziierten Mutationen im nicht-Genkodierenden Bereich des Genoms liegen, dessen Funktionen weitgehend unbekannt sind. Häufig sind nicht die Gene selbst defekt, sondern vielmehr ihre Regulation verändert. Zudem ist die Schizophrenie eine sogenannte polygene Erkrankung. Dies bedeutet, dass hunderte von Genen und potentiell tausende von Punktmutationen zur Erkrankung beitragen, wobei jede genetische Variante nur einen kleinen Teil beisteuert. Die genetischen Risikofaktoren wirken zudem teilweise nur in bestimmten Entwicklungsphasen – eine wahrlich komplexe Erkrankung!

Systemmedizinische Untersuchungen ermöglichen nun ein ganzheitlicheres Verständnis der Schizophrenie. Dafür nutzen die Forscher humane pluripotente Stammzellen, die in neurale Zelltypen differenziert und in denen die unterschiedlichen Risikovarianten untersucht werden. Um die Erkenntnisse am Patienten zu untersuchen, werden humane induzierte Stammzellen von Schizophrenie-Patienten kultiviert. Diese Methode hat den Vorteil, dass normale Körperzellen zurückprogrammiert werden, so dass Stammzellen daraus entstehen. Diese Zellen werden anschließend in die verschiedenen neuralen Zelltypen ausdifferenziert und dann charakterisiert. Mittels genetischer Analysen werden die für Patienten spezifischen Zellen mit den künstlich erzeugten Modell-Stammzellen verglichen.Die Gehirnzellen werden dabei mittels OmicsTechnologien (Genetik, Epigenetik, Transkription) charakterisiert und tausende von genetischen Varianten in einem einzigen Experiment auf ihre Funktion getestet. Mit computergestützten Methoden werden die Auswirkungen der einzelnen Varianten zusammengefasst und deren kombinierte Effekte auf genregulatorische Netzwerke ermittelt. Mithilfe dieses Forschungsansatzes wird untersucht, inwiefern die Kombination der großen Zahl genetischer und epigenetischer Veränderungen zur Entstehung und zum Fortschreiten der Schizophrenie führen kann.

Spotlight aus der Nachwuchsgruppe DiNGS - Entschlüsselung der genetischen Ursachen von Schizophrenie, aus der Broschüre "Systemmedizin - Von Big Data zur personalisierten Medizin".