Neue Klassifizierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verhilft zu gezielter Therapie

Warum wirken Chemotherapien bei einzelnen ­Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) – bei anderen aber nicht? Warum bilden einige Patienten schnell Resistenzen? Diesen Fragen haben sich Wissenschaftler rund um Dr. Martin Sprick und Professor Dr. Andreas Trumpp vom DKFZ und dem Stammzellinstitut HI-STEM sowie Professor Dr. Roland Eils vom DKFZ, jetzt: Charité Universitätsmedizin Berlin und Berlin Institute of Health (BIH) gestellt und dazu viele dieser Tumoren und die molekularen Ursachen der Therapieresistenzen untersucht.

Die unterschiedlichen Erfolge der Chemotherapien weisen darauf hin, dass es verschiedene Tumorgruppen gibt – für die allerdings noch keine Unterscheidungsmerkmale, sogenannte Biomarker, bekannt sind. Die Wissenschaftler haben für die Aufklärung dieser Zusammenhänge im Labor das Tumormaterial in speziellen Mausstämmen vermehrt. So können auch geringe Mengen des extrem wertvollen Tumormaterials der Patienten für die Untersuchungen eingesetzt und daraus Zelllinien und Organoide erzeugt werden. Diese Organoide sind Minitumore in der Zellkultur, die als patientenspezifisches Modell genutzt werden. An diesen Modellen haben die Forscher die Aktivitäten tausender Gene in den unterschiedlichen Tumorgruppen untersucht (Genexpressionsanalysen). Mit statistischen Methoden ist es ihnen gelungen, spezifische Marker für die jeweiligen Tumorgruppen zu identifizieren, die in Gewebeschnitten leicht erkannt werden können. Anhand dieser Marker können drei Tumorgruppen unterschieden werden, die sich in Prognose und Resistenzbildung voneinander abgrenzen, wodurch eine noch bessere Diagnostik und eine auf den Patienten abgestimmte Behandlung möglich ist.

Das hier entwickelte Verfahren zur Klassifizierung von Pankreastumoren wurde bereits an großen Patientengruppen getestet und soll in Zukunft bei der Therapiewahl in der Klinik mit einbezogen werden. In weiteren Versuchen an den etablierten Zelllinien zeigte sich, dass jede Tumorgruppe unterschiedlich auf Chemotherapien reagiert. Eine Tumorgruppe zeigte besonders schnell Resistenzen. Bei genauerer Analyse entdeckten die Forscher, dass Zellen dieser Tumorgruppe verstärkt das Arzneimittel-inaktivierende Enzym CYP3A5 produzieren, welches normalerweise in der Leber aktiv ist. Die Pankreastumorzellen machen sich dieses Enzym zunutze und bauen damit Medikamente ab, bevor sie überhaupt wirken können und sind so gegen viele derzeit verwendete Krebsmedikamente resistent. Durch die Hemmung dieses Enzyms können die Tumorzellen wieder sensitiv gegen die Chemotherapeutika gemacht werden. Dazu wird bereits eine klinische Studie zur CYP3A5-Kombinationstherapie bei resistenten Patienten vorbereitet und erreicht somit schon bald die ersten ­Patienten.

Spotlight aus dem Konsortium PANC-STRAT - Ein integrativer Ansatz für eine personalisierte Behandlung des Pankreas-Karzinoms, aus der Broschüre "Systemmedizin - Von Big Data zur personalisierten Medizin".