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Aktivierung des STING-Signalwegs und krebsassoziierte Entzündung

Die Entdeckung und Entwicklung der Immuntherapie unter Verwendung der Blockade von programmed death-1 (PD-1) oder dessen Liganden (PD-L1) hat die Krebstherapie in den letzten Jahren revolutioniert. Trotz nie zuvor beobachteter Therapieerfolge sind diese in nur etwa 20% der soliden Tumorentitäten mit vorbestehender Immunaktivierung zu verzeichnen. Lungenkrebs ist in den allermeisten Fällen durch langjähriges Rauchen verursacht und daher durch das Vorkommen einer hohen Mutationsrate in den Tumoren gekennzeichnet. Diese wiederum kann eine positive Indikation für die Immuntherapie sein. Jedoch wurde gezeigt, dass nur 12% der Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) durch Immuntherapie zwei Jahre progressionsfrei überleben, ein Ergebnis, welches auf die rapide Entwicklung von Resistenzen schließen lässt. Mehrere Studien haben kürzlich gezeigt, dass die Inaktivierung von Genen des Interferon (IFN)--Signaltransduktionsweges eine Rolle bei der erworbenen Resistenz gegenüber Immuntherapien spielt. Interessanterweise haben zudem Arbeiten gezeigt, dass der stimulator of interferon genes (STING)-Signalweg spontan bei Krebserkrankungen aufgrund von zytosolisch vorkommender DNA aktiviert wird, die durch chromosomale Instabilität begünstigt wird. Diese Daten legen nahe, dass Lungentumorzellen mit chromosomaler Instabilität und einer daraus resultierenden hohen Mutationsrate der Aktivierung von Typ I- und Typ II-IFN Signaltransduktion ausgesetzt sein können, die von T-Zellen, aber auch in einer krebszellautonomen Weise induziert sein kann. Bemerkenswert ist, dass durch viral induzierte STING-Aktivierung Nekroptose, eine entzündliche Art nekrotischen Zelltods, die nachweislich die Antitumorimmunität stimuliert, ausgelöst werden kann. Die STING-induzierte Interferon-Signalgebung induziert die Expression des Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1), welches eine virusinduzierte Nekroptose auslösen kann. Diesbezüglich haben wir gezeigt, dass ZBP1 bei Mäusen mit epidermalem RIPK1-Knockout Nekroptose und Hautentzündung auslöst (Lin et al. Nature, 2007). Daher ist es unser Ziel, die Rolle des STING-Signalwegs sowie von ZBP1 als nachgeschaltetem Effektor der Nekroptose in der Lungentumorentstehung zu verstehen, durch gezielte Aktivierung von Nekroptose Anti-Tumor-Immunität zu induzieren und diese als therapeutische Strategie in zunächst präklinischen Modellen für NSCLC zu testen.