TP A5
Translating genomic information to therapeutic targets for neuroblastoma using systematic loss-of-function screening
Wesentliche Grundlage des Projektes sind genomische Arbeiten der letzten Jahre, die das Spektrum der Mutationen in primären humanen Neuroblastomen bestimmen. Diese Arbeiten bestätigen die Prävalenz von Amplifikationen im MYCN-Gen. Daneben weisen sie eine ganze Reihe von Mutationen in Genen nach, die für die neuronale Differenzierung peripherer Neuronen und die Ausbildung von Neuriten essentiell sind. Dazu gehören Mutationen im NF1-Gen und in Regulatoren der Rho/Rac-Familie von GTPasen und in Transmembranrezeptoren, die neuronale Wachstumszonen ("growth cones") stabilisieren. Keine dieser Mutationen ist für sich alleine genommen sehr häufig; in der Summe deuten sie darauf hin, dass der Verlust neuronaler Differenzierungsprozesse ein entscheidender Schritt in der Genese des Neuroblastoms ist. Die zugrunde liegenden regulatorischen Netzwerke sind nur ansatzweise verstanden. Ziel des Projektes ist es, mit Hilfe systematischer shRNA-Screens diese Netzwerke zu identifizieren und damit neue therapeutische Ansätze zu finden.