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Monogenic and oligogenic traits as an entry port to systems medicine

Dieses Projekt setzt auf der Beobachtung auf, dass mittels klassischer Kriterien diagnostizierte chronisch-entzündliche Erkrankungen, insbesondere deren extreme Phänotypen, auch eine signifikante Mendel’sche Krankheitskomponente besitzen, also unter anderem eine Akkumulation von Fällen mit monogen Defekten einschließen. Solche monogenen Komponenten können als Modelle dienen, an denen sich grundlegende molekulare Krankheitsprozesse untersuchen lassen.

Molekulargenetische Aspekte komplexer Phänotypen: seltene monogene und oligigene Formen erlauben die Kartierung und Charakterisierung einzelner Gene und Mechanismen, die für die Ausprägung entsprechender Anteile des Phänotyps verantwortlich sind.

Zudem gibt es Gene, die nur seltene Varianten aufweisen und damit der Entdeckung durch Ansätze aus der komplexen Genetik entgehen können. Solche seltenen Varianten können aber über grosse und kumulative Effkte einen signifikanten Beitrag zur Entstehung von Krankheiten leisten. Die systematische Aufklärung mono- und oligogener Störungen kann so in höherem Maße Einblicke in die Ätiologie und Pathogenese komplexer Krankheiten ermöglichen als dies durch genomweite Assoziationsstudien möglich ist, und zur Entwicklung rational begründeter Krankheitsklassifikationen, Präventiv-und Therapiemaßnahmen beitragen.

Chronisch-entzündliche Barriereerkrankungen: bestimmte und stark genetisch beeinflusste molekulare Mechanismen wie epitheliale Defizienzen und Entzündungsreaktionen stellen über organbasierte Krankheitsgrenzen hinweg einen Motor für Barriereerkrankungen dar.

Im Rahmen dieses Projektes sollen daher die Heterogenität von chronisch-entzündlicher Barriere-Erkrankungen durch Stratifikation vorhandener Kollektive anhand klinischer und molekularer Profile reduziert und Biomarker zur Re-Klassifikation der Erkrankungsgruppen generiert werden. Ausreichend homogene Subgruppen von Patientenpopulationen und Familien mit Hinweisen auf das Vorliegen mono- bis oligogener Defekte sollen tiefgehend untersucht werden, um kausale Genvarianten zu identifizieren. Umgekehrt sollen Patienten mit bekannten monogenen Immundefizienzen und begleitender chronisch-entzündlicher Barriereerkrankung tiefgehend charakterisiert und die molekularen Mechanismen einzelner Gendefekte in vitro und im Tiermodell untersucht werden.

Kooperationspartner:
Prof. Dr. med. Michael Kabesch (Regensburg, www.mh-hannover.de/16105.html)
Prof. Bodo Grimbacher (Freiburg, www.zse-freiburg.de/de/CC)

Strategien in diesem Teilprojekt: durch Re-Analyse klinischer und molekularer Daten bestehender Patientenkollektive sowie die tiefe Charakterisierung von Patienten mit bekannten monogenen Immundefizienzen und begleitender chronisch-entzündlicher Barriereerkrankung sollen Schlüsselmechanismen identifiziert werden.

Keywords: Monogenic, oligogenic, complex traits