TP 12
Plattform für experimentellel Human-Studien
Ziel dieses Teilprojektes ist es, am Menschen ein Testsystem zur Entwicklung von Medikamenten bei Alkoholabhängigkeit (TEMA) zu validieren. Damit soll die Erkenntnislücke zwischen Tierversuchen und Patientenstudien verkleinert werden, um dadurch die Entscheidung zu erleichtern, ob ein präklinisch wirksames Medikament in die klinische Entwicklung genommen werden sollte oder nicht. Zu diesem Zweck überträgt das TEMA mehrere tierexperimentell validierte Modelle der Alkoholabhängigkeit in entsprechende Humanexperimente, um verschiedenen Aspekte abhängigen Verhaltens auch beim Menschen untersuchen zu können.
time-line-follow-back (TLFB); alcohol self administration (ASA); progressive work (PW); arterial spin labeling (ASL)
Die Versuchspersonen werden dabei als Verhaltenstest aufgefordert, sich im Labor Alkohol zuzuführen und dabei möglichst dieselben angenehmen Alkoholwirkungen zu erzeugen, die sie üblicherweise in Partysituationen anstreben. Die Alkoholzufuhr erfolgt dabei nicht durch Trinken, sondern durch intravenöse Infusion von Ethanol 6 % (v/v) in Kochsalzlösung, was von den Teilnehmern per Knopfdruck ausgelöst wird. Die Gründe für dieses Vorgehen sind, dass a) eine bessere Standardisierbarkeit der Blutalkoholkonzentrationen (BAK) erreicht werden kann, b) die Menge des verabreichten Alkohols besser verblindbar ist, da alkoholassoziierte Hinweisreize wie Geschmack oder Geruch nicht wahrgenommen werden und c) ein festgesetztes Sicherheitslimit der BAK eingehalten werden kann.
Die einzelnen Komponenten des Testsystems wurden durch die Antragsteller bereits zuvor entwickelt und umfassen u.a. Experimente mit operanter Alkoholselbstverabreichung unter der Voraussetzung vorheriger Arbeitsleistung mit schrittweise ansteigender Intensität („progressive work“) als Entsprechung des Konstruktes „wanting“ und eine vom Versuchsleiter gesteuerte konstante Alkoholexposition im Kernspintomographen (fMRT), bei der der Medikamenteneffekt auf die alkoholinduzierte Hirnaktivität und -perfusion des ventralen Striatums im Ruhezustand gemessen wird.
links: Schlechte Kontrolle der Blutalkoholkonzentration (BAC) nach oraler Zufuhr, trotz standardisierter Dosierung und protokollierter Einnahme von 1,0 g Ethanol / Liter Gesamt-Körper-Wasser bei 44 gleichaltrigen Männern. Maximale BAC reichte von 48 zu 124 mg% (80,5 ± 18,3); Latenz bis zur maximalen BAC reichte von 18 bis 102 Minuten (49.2 ± 23.7). Rechts: Gute Kontrolle des vorgegebenen Zeitverlaufs der BAC durch Verwendung einer modelbasierten Alkohol-Infusion bei 48 Probanden. Die Standardabweichung vom Ziel (60mg%) war zu jeder Zeit kleiner als 3 mg%.
Zum Zweck der Validierung soll das TEMA zunächst an einem Medikament erprobt werden, dessen trinkmengenreduzierende Wirkung nachgewiesen ist, dem µ-Opiatrezeptorantagonisten Naltrexon, das in einem Parallelgruppendesign doppelblind und placebokontrolliert verabreicht wird. Im nächsten Schritt soll das TEMA verwendet werden, um neue vielsprechende Substanzen am Menschen zu testen.